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簡言：博醫(yī)康一直致力于小試、中試、生產(chǎn)型真空冷凍干燥設備的研發(fā)、生產(chǎn)。在長期服務客戶的過程中，發(fā)現(xiàn)廣大凍干機使用客戶在凍干粉針的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)一些異常情況，影響產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)人員必須從產(chǎn)品的處方設計、生產(chǎn)工藝參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境的控制、操作員工的衛(wèi)生情況等多方面進行有效控制，并對生產(chǎn)設備、潔凈區(qū)環(huán)境、凍干曲線等進行有效驗證，才能有效地避免凍干產(chǎn)品的異常現(xiàn)象，提高產(chǎn)品質(zhì)量。博醫(yī)康通過多方收集整理凍干粉針存在的問題并歸納總結解決方案以提供給廣大用戶作為生產(chǎn)過程參考。

博醫(yī)康經(jīng)典機型 中試凍干機 Pilot2-4MD

凍干粉針基本存在的現(xiàn)象如下：

現(xiàn)象一：含水量超標

    凍干粉針劑質(zhì)量標準中規(guī)定的含水量較低。造成其含水量超過標準的主要原因是：裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少；真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；凍干時間較短；真空干燥箱的空氣濕度高；出箱時制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等。

    措施：生產(chǎn)人員須針對不同原因采取相應的解決方法。如按藥液體積調(diào)整西林瓶規(guī)格，減少裝液厚度，一般應控制在10~15mm；加強熱量供給，促進水分蒸發(fā)；檢查真空度不高的原因，排除泄漏點或真空系統(tǒng)的異常；降低冷凝器溫度在-60℃以下；重新試制凍干曲線，確保凍干制品含水量合格；對放入箱內(nèi)的氣體要進行除菌及脫水干燥處理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱時的溫度要略高于生產(chǎn)環(huán)境溫度。

現(xiàn)象二：噴瓶

    噴瓶是由于預凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結不實；或升華干燥時升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出而形成。

    措施：為了防止噴瓶，應嚴格控制預凍溫度在共熔點以下10℃~20℃，并保持2小時以上，使藥品凍實后再升溫。同時升華干燥時的供熱量要控制好，適當放慢升溫速度，且控制溫度不超過共熔點。這樣可以克服噴瓶現(xiàn)象。

現(xiàn)象三：外觀不合格

    凍干粉針的正常外觀應是顏色均勻，孔隙致密，保持凍干前的體積、形狀基本不變，形成塊狀或海綿狀團塊結構。但是，如果溶液重量濃度大于30%，則制品易出現(xiàn)萎縮、塌陷、不飽滿的情況。另外，干燥時凍結的表面zui先脫水形成結構致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時，藥物會隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結構，在解除真空后，這種結構的物質(zhì)會消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時由于比表面積過大，使制品容易萎縮，干燥的成品機械強度過低，一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。

    在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20mm，干燥時間延長，也會造成產(chǎn)品外觀不合格。另外，在開始凍結時降溫速度快，使制品形成細結晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀。如果凍結速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結構不均勻。

    措施：合理設計凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，*濃度在10%~15%。若濃度低于4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應控制在每小時降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段，制品溫度應低于共熔點，升溫不宜快，控制在每小時5℃左右。如果加熱過快，在制品有大量水分時，溫度超過其共熔點，就會導致制品溶化，外觀出現(xiàn)缺陷。在二期升華階段，雖然此時制品中含水量已較低，升溫速度可以適當提高，但要將溫度控制在安全溫度以下，否則會有結塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格。

現(xiàn)象四：制品冷爆脫底

    其主要原因是預凍階段沒有將制品凍結實。如果在制品尚沒有*凍結實的情況下，系統(tǒng)就開始對箱體抽真空，這樣當壓力達到某一數(shù)值時，尚沒有凍結好的部分就開始蒸發(fā)沸騰，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象，而其本身溫度急劇下降，到達共晶點溫度時，產(chǎn)品凍結，隨之開始出現(xiàn)爆瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的繼續(xù)下降，溫度也相應下降。一般凍干機的真空泵能達到0.1毫巴以下，這就是說箱內(nèi)的藥品溫度達到-40℃左右。由于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時間內(nèi)西林瓶承*如此大的溫度差而導致西林瓶冷爆脫底。

措施：解決冷爆脫底問題需要生產(chǎn)人員嚴格執(zhí)行預凍參數(shù)，確認將制品凍結實后再抽真空。